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Pesquisadores criam ‘veículo’
que conduz droga vasodilatadora
Estudos multidisciplinares desenvolvidos por especialistas da Unicamp já renderam sete pedidos de patentes

 

MANUEL ALVES FILHO

O professor Marcelo Ganzarolli de Oliveira, do IQ: linha de pesquisa diversificada

Metade das mortes registradas no mundo decorre de doenças coronarianas, segundo as autoridades de saúde. Diante da gravidade do problema, cientistas do mundo todo dedicam boa parte do seu tempo à formulação de drogas e métodos mais eficientes para o combate dessas enfermidades. O esforço conta com a colaboração de pesquisadores do Instituto de Química (IQ) da Unicamp, que nos últimos oito anos têm trabalhado no desenvolvimento de técnicas e biomateriais voltados ao tratamento da hipertensão arterial e da aterosclerose (ou arteriosclerose), baseados na liberação controlada de óxido nítrico (NO), uma substância sintetizada pelos mamíferos e que tem propriedades antiinflamatórias, antiproliferativas e antitrombóticas. Os estudos conduzidos pelos especialistas da Universidade, que já geraram sete pedidos de patentes, estão abrindo perspectivas para o uso de novas tecnologias pela indústria farmacêutica, destinadas ao tratamento desses males.

Embora os biomateriais doadores de NO estejam sendo preparados por químicos, a pesquisa é de natureza multidisciplinar, como destaca o professor Marcelo Ganzarolli de Oliveira, do Departamento de Físico-Química do IQ. Segundo ele, os estudos contam com a colaboração de especialistas de outras áreas da própria Unicamp, como o Instituto de Biologia (IB) e a Faculdade de Ciências Médicas (FCM), além do Instituto do Coração (InCor), hospital ligado à Universidade de São Paulo (USP). Ganzarolli conta que os trabalhos tiveram início em 1995, logo que ele retornou do seu pós-doutorado na Inglaterra.

Três anos depois, três cientistas dividiriam o Prêmio Nobel por terem descoberto, no final da década de 80, que o NO, mais conhecido até então apenas como um poluente atmosférico, era a substância sintetizada endogenamente pelos mamíferos para o controle da pressão arterial. O episódio fez com que o interesse pelo assunto aumentasse em todo o mundo. Ganzarolli valeu-se desse impulso para iniciar uma linha de pesquisa baseada na síntese de moléculas doadoras de óxido nítrico, bem como na caracterização das suas propriedades químicas e fisiológicas. O objetivo era buscar uma alternativa aos comprimidos e adesivos transdérmicos que cumprem essa missão, mas que utilizam, por exemplo, a nitroglicerina como fonte exógena da substância. “A grande vantagem das moléculas doadoras que sintetizamos é que, por serem endógenas [estão presentes no sangue], elas não são tóxicas ao homem”, explica.

Ganzarolli montou uma linha para sintetizar essas moléculas e, posteriormente, a atividade vasodilatadora das drogas foi confirmada em ensaios com animais, num trabalho em colaboração com o IB. Em outras palavras, os pesquisadores verificaram que os doadores de óxido nítrico sintetizados, reduziam a pressão arterial. O método de síntese e as formulações, que se mostraram eficazes, renderam três pedidos de patente em nome da Unicamp e receberam menções honrosas do Prêmio Governador do Estado, nas edições de 2001 e 2002. Além disso, um artigo publicado foi capa da revista “Nitric Oxide” também em 2002. A partir deste ano, o professor do IQ e sua equipe se impuseram um outro desafio: trabalhar na formulação de um “veículo” que pudesse conduzir, de forma controlada, o óxido nítrico até locais específicos no organismo.

Ensaio promovido na Universidade de Edimburgo, na Escócia: vasodilatação local

Os especialistas da Unicamp desenvolveram, então, um gel que tem como base um polímero, no qual o NO está incorporado. Ganzarolli esclarece que, assim que o material é aplicado, ele passa a liberar, através da pele, o óxido nítrico, que irá atingir posteriormente a corrente sangüínea. Esse estudo contou com a colaboração do médico escocês Richard Weller. No ensaio promovido no departamento de dermatologia da Universidade de Edimburgo, na Escócia, com homens e mulheres saudáveis, a aluna de doutorado do IQ Amedea Barozzi Seabra, verificou que o gel contendo o NO provocava uma vasodilatação local.

“O experimento abriu boas perspectivas para o uso farmacológico dessa formulação, pois ela possui um grande potencial de aplicação para o tratamento de infecções e feridas na pele, como a psoríase e as lesões produzidas pela leishmaniose cutânea, doença endêmica em países tropicais como o Brasil”, afirma Ganzarolli. O trabalho permitiu, ainda, a continuidade das pesquisas, dessa vez direcionadas para o controle da aterosclerose, outra doença na qual os doadores de óxido nítrico podem ter uma ação terapêutica. A doença pode ser explicada como um processo imunoinflamatório. Ele se origina no espaço logo abaixo da primeira camada de células que reveste o interior de todos os vasos sangüíneos, o endotélio. É nesse ponto que as placas de aterosclerose se desenvolvem. O problema é especialmente grave quando afeta as artérias coronárias, que nutrem com sangue o músculo cardíaco.

A maior parte dos infartos ocorre quando a placa ateromatosa se rompe subitamente, disparando a formação de um coágulo que bloqueia o fluxo sangüíneo. Quando isso acontece, uma parte do coração deixa de ser irrigada. As conseqüências normalmente são graves, podendo levar à morte. Segundo Ganzarolli, entre as várias formas de tratamento desta doença, uma delas é uma técnica conhecida como angioplastia. O método consiste na introdução, através da artéria femoral, de um cateter contendo um balão em sua extremidade. Através do vaso, o médico chega ao coração do paciente e, conseqüentemente, à artéria coronária comprometida. Ao atingir o ponto exato da estenose, o balão é inflado, ampliando assim o calibre do canal e restabelecendo o fluxo sangüíneo. Acontece, porém, que logo após o procedimento, entre 5% e 10% das pessoas sofrem o que os especialistas chamam de reoclusão aguda. Simplificando, as artérias voltam a se fechar rapidamente.

Além disso, de 30% a 50% dos pacientes submetidos à angioplastia passam pela mesma situação depois de um período um pouco maior, num processo chamado de reestenose tardia. Para reduzir esses índices, a medicina aprimorou o procedimento. A alternativa foi colocar uma malha metálica (stent) em torno do balão preso ao cateter. Após inflar o balão, a malha se expande e é fixada no interior da artéria, dando sustentação às suas paredes. Apesar de mais eficiente que o método anterior, este também não tem 100% de sucesso. “Mesmo com o uso do stent, entre 20% a 30% dos pacientes ainda têm reestenose”, diz o professor do IQ.

Só para se ter uma idéia do número de pessoas acometidas pelas doenças coronarianas os especialistas estimam que perto de 2 milhões de stents são implantados anualmente no mundo. Há cinco anos, um novo avanço foi registrado nessa área. O stent passou a ser revestido por substâncias inibidoras da reoclusão. Uma dessas drogas, a rapamicina, já é usada comercialmente no recobrimento de stents. Basicamente, ela tem uma ação antiproliferativa. O que os pesquisadores do IQ fizeram, com o auxílio de especialistas do InCor, foi aproveitar a idéia para desenvolver um polímero contendo o óxido nítrico, para ser usado no revestimento do stent. O objetivo era obter um efeito melhor do que o das drogas convencionais, dado que o NO tem uma ação ainda mais abrangente.

“Nós já fizemos esse revestimento e constatamos a propriedade do polímero liberar o NO de forma controlada. O próximo passo será testar o método in vivo, em modelos animais”, adianta Ganzarolli. Esses ensaios, de acordo com ele, ficarão a cargo dos médicos do InCor. A expectativa é que os testes preliminares estejam sendo realizados por volta do segundo semestre do ano que vem. O docente da Unicamp diz que as matrizes poliméricas já estão sendo patenteadas. Ele destaca que, além de colocar o Brasil no seleto clube de países detentores desse tipo de tecnologia, os estudos têm contribuído para a formação de pessoal qualificado e para a difusão do conhecimento.

Os trabalhos já geraram duas dissertações de mestrado e uma tese de doutorado. Atualmente, o trabalho envolve duas teses de doutorado, uma de mestrado e alunos de iniciação científica. “Neste ano nós publicamos dois artigos sobre os materiais doadores de óxido nítrico na revista “Biomaterials” que possui o maior índice de impacto nesta área”, afirma Ganzarolli, que ressalta ainda a importância do apoio financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) aos projetos coordenados por ele.

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