Nova molécula provoca a autodestruição de células de câncer de mama agressivo

Compreensão de mecanismo antitumoral amplia as possibilidades de tratamentos

Artigo publicado este mês na Nature Chemical Biology apresenta uma molécula com atividade antitumoral para o câncer de mama triplo negativo, o subtipo mais agressivo, com prognóstico menos promissor e poucas terapias eficazes. Por meio de experimentos de laboratório e análises de bioinformática, os pesquisadores constataram que a molécula encontrada no estudo, a MS023, induz à autodestruição da célula tumoral na medida em que aciona um dos sistemas de defesa das células, o sistema interferon. A compreensão do funcionamento da molécula abre perspectivas para tratamentos do câncer de mama desse subtipo. O estudo teve a participação de pesquisadores do Canadá, Brasil, China e Estados Unidos.

O câncer de mama é o mais diagnosticado em todo o mundo. O subtipo triplo negativo representa 15-20% dos casos e é responsável por 25% das mortes. A taxa de recidiva é considerada alta (mais de 30%), e ele tem a menor sobrevida após recorrência metastática. Esse subtipo é caracterizado pela ausência de receptor de estrogênio, de receptor de progesterona e fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), que classificam os outros subtipos. A identificação do tipo de receptor na membrana da célula tumoral é fundamental na definição do tratamento. No caso do câncer de mama triplo negativo, ela definição ainda é limitada e demorada.

No trabalho publicado na Nature Chemical Biology, os pesquisadores caracterizaram a proteína PRMT1 como um bom alvo de tratamento para o câncer triplo negativo. Na pesquisa, eles encontraram uma molécula antitumoral e elucidaram o seu modo de ação. “Conhecer as etapas que estão sendo afetadas nas células durante o câncer é fundamental para que a comunidade científica e as empresas farmacêuticas consigam acelerar o desenvolvimento de novos medicamentos”, explica Katlin Massirer, pesquisadora do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética da Unicamp (CBMEG) e do Centro de Química Medicinal (CQMED).

Os pesquisadores testaram 36 compostos que se ligam à proteína-chave metiltransferase 1 (PRMT1), considerada reguladora da proliferação de células no câncer de mama triplo negativo. Destas, 15 moléculas tiveram o melhor desempenho na redução do tumor, sendo que a MS023 foi a que apresentou o melhor resultado. Em seguida, eles inocularam camundongos com células de câncer de mama humano triplo negativo. Assim que os animais manifestaram os sintomas da doença, foram tratados com a molécula MS023. O resultado foi a desaceleração do avanço do tumor nos roedores. A mesma aplicação foi realizada em organoides (estruturas celulares de laboratório) derivadas de células tumorais de pacientes portadoras do câncer. Nesse sistema, as células se auto-organizam de forma tridimensional, simulando miniórgãos rudimentares. O resultado também foi a retração do tumor.

Confirmada a hipótese de que a molécula inibidora estava agindo nas células tumorais, buscou-se entender a biologia dos mecanismos afetados em células. Nessa etapa, os pesquisadores fizeram análises de bioinformática das células tumorais e constataram que aquelas tratadas com MP023 apresentavam o sistema de defesa interferon mais ativo. “Em pessoas saudáveis, a PRMT1 faz com que trechos de DNA sejam lidos de acordo com as necessidades do corpo”, explica Massirer, que estuda o tema há 25 anos. “Entretanto, na presença da MS023, a leitura de algumas regiões do genoma ativa o sistema interferon em decorrência da diminuição de PRMT1. A ativação desta defesa pode levar a célula doente à autodestruição" explica Felipe Ciamponi, um dos autores do artigo, que desenvolveu a pesquisa em seu mestrado em Genética e Biologia Molecular na Unicamp.

A participação do grupo brasileiro foi decisiva nas análises de bioinformática. Elas ajudaram a identificar regiões do genoma afetadas durante o tratamento com a molécula, um mecanismo ainda pouco conhecido do câncer. "Há centenas de milhares de eventos acontecendo simultaneamente em uma célula. Encontrar os efeitos do inibidor químico é um desafio”, explica Ciamponi. Os pesquisadores se debruçaram sobre 560 eventos celulares de leitura de RNA (chamado de splicing alternativo) que envolviam o mecanismo de inibição do tumor. Dentre esses eventos, observou-se a relação com o sistema geral de defesa, o sistema interferon.

Além disso, o grupo identificou a ativação do sistema interferon como um biomarcador das células. Isto significa que esse biomarcador poderá indicar se a paciente será responsiva ao tratamento com determinadas moléculas.

“Demos um passo importante em direção à ‘medicina de precisão’, na qual os pacientes são tratados com medicamentos adaptados ao seu tipo específico de câncer”, completa Cheryl Arrowsmith, autora do estudo e pesquisadora no Princess Margaret Cancer Centre (Canadá) e do Structural Genomics Consortium, unidade da Universidade de Toronto.

A pesquisa, que recebe apoio da Fapesp, integra o consórcio internacional Structural Genomics Consortium (SGC), do qual faz parte o Centro de Química Medicinal. O SGC segue o modelo de ciência aberta:  toda informação produzida - artigos, bases de dados, linhagens celulares, banco de moléculas - é de livre acesso a pesquisadores do setor público ou privado.

Saiba mais:

Qin Wu, David Y. Nie, Wail Ba-alawi, YiShuai Ji, ZiWen Zhang, Jennifer Cruickshank, Jillian Haight, Felipe E. Ciamponi, Jocelyn Chen, Shili Duan, Yudao Shen, Jing Liu, Sajid A. Marhon, Parinaz Mehdipour, Magdalena M. Szewczyk, Nergiz Dogan-Artun, WenJun Chen, Lan Xin Zhang, Genevieve Deblois, Panagiotis Prinos, Katlin B. Massirer, Dalia Barsyte-Lovejoy, Jian Jin, Daniel D. De Carvalho, Benjamin Haibe-Kains, XiaoJia Wang, David W. Cescon, Mathieu Lupien, Cheryl H. Arrowsmith. Altered RNA splicing initiates the viral mimicry response from inverted SINEs following type I PRMT inhibition in Triple-Negative Breast Cancer. Nature Chemical Biology (2022). DOI: 10.1038/s41589-022-01024-4

Imagem de capa JU-online

Katlin Massirer e Felipe Ciamponi, autores do Brasil. Foto Divulgação CQMED