Os ‘mensageiros’ do tecido adiposo

Estudo constata que microRNAs atingem a circulação sanguínea e regulam, no fígado, a expressão de genes que atuam no metabolismo

Artigo publicado em fevereiro pela revista Nature, que tem como coautor o professor Marcelo Mori, coordenador do Laboratório de Biologia do Envelhecimento (LaBE) do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp, constatou que o tecido adiposo secreta pequenas moléculas de RNA, os chamados microRNAs, que atingem a circulação sanguínea e regulam, no fígado, a expressão de genes que atuam no metabolismo. O estudo, feito em modelo animal e em pacientes com lipodistrofia (um tipo de disfunção no tecido adiposo), abre perspectiva para o desenvolvimento de novas abordagens para o tratamento de doenças associadas ao envelhecimento, como o diabetes.

A pesquisa que originou o artigo teve início há sete anos, quando Mori realizava o seu pós-doutorado na Harvard Medical School, sob a supervisão do professor C. Ronald Kahn. Naquela época, os pesquisadores tentavam entender como o tecido adiposo controlava alguns processos que levavam o organismo a envelhecer e a desenvolver doenças metabólicas. “O laboratório do professor Kahn já tinha obtido resultados importantes mostrando que alterações genéticas específicas no tecido adiposo levavam ao aumento do tempo de vida de camundongos. Isso levantava a hipótese de que moléculas oriundas do tecido adiposo eram suficientes para controlar o tempo de vida”, explica.

Ainda nos EUA, Mori passou a investigar como os microRNAs participavam desse processo, no contexto do envelhecimento. “Nós realizamos experimentos em modelo animal e verificamos que, com o envelhecimento, ocorria uma diminuição generalizada de microRNAs no tecido adiposo de camundongos. Também constatamos que um tipo de intervenção que promove o aumento do tempo de vida, a restrição dietética, revertia esse processo, ou seja, levava ao aumento dos microRNAs. Essas evidências deram origem a um artigo que foi publicado em 2012 na Cell Metabolism”, resgata o professor do IB.

Foto: Antonio Scarpinetti
O professor Marcelo Mori, do IB-Unicamp: “É a primeira vez que um estudo mostra um mecanismo pelo qual os microRNAs atuam como hormônios, isto é, de forma relevante em termos sistêmicos”

Para tentar entender como essa regulação global afetava o metabolismo e o envelhecimento, os cientistas geraram camundongos geneticamente modificados, que não produziam microRNAs no tecido adiposo. “Nós caracterizamos esses animais, que mostravam sinais de envelhecimento precoce e que apresentavam disfunções metabólicas e risco elevado de morte prematura”, conta Mori. Até então, os pesquisadores abordavam os microRNAs como moléculas importantes para o controle da função do tecido adiposo.

No estudo que gerou o artigo publicado pela Nature, eles foram além ao procurarem saber se os microRNAs poderiam servir também como “mensageiros” do tecido adiposo. A hipótese investigada foi a seguinte: essas moléculas poderiam controlar a função de outros tecidos? “Embasamos essa questão no fato de estudos divulgados na segunda metade da década de 2000 terem descoberto a presença de microRNAs na circulação sanguínea. Era uma indicação de que essas moléculas também poderiam ter a função de regular a expressão de genes em outros tecidos”.

A confirmação da conjectura veio depois de alguns experimentos. O primeiro constatou que animais que não tinham produção de microRNAs no tecido adiposo apresentavam uma significativa redução dessas moléculas na circulação sanguínea. “Ainda como parte do estudo, nós transplantamos para esses animais, classificados como nocaute, tecido adiposo retirado de camundongos selvagens, para verificar se isso era suficiente para reverter os níveis reduzidos de microRNAs na circulação. De fato, foi suficiente, principalmente com o uso de tecido adiposo marrom. Além disso, com o transplante, nós conseguimos reverter parcialmente o fenótipo de alguns animais que eram intolerantes à glicose”, pontua Mori.

O passo seguinte foi checar se os microRNAs secretados pelo tecido adiposo e liberados na circulação sanguínea conseguiam alcançar outros tecidos e regular a expressão gênica destes. Os pesquisadores utilizaram como marcador a proteína FGF21, fator de crescimento que controla várias funções metabólicas, entre elas a sinalização por insulina. “Os microRNAs circulantes oriundos do tecido adiposo se encontram principalmente em exossomos, que são vesículas secretadas pelas células. Quando analisamos o animal nocaute, que não produzia microRNAs no tecido adiposo, verificamos que ele apresentava uma expressão aumentada de FGF21 no fígado. Escolhemos analisar o fígado porque é um órgão de fácil acesso e onde FGF21 é mais expressa”, relata.

Na sequência, os cientistas pegaram exossomos extraídos do sangue de animais selvagens e de nocaute e os incubaram com células hepáticas de camundongo para observar o que acontecia com a FGF21. “Enquanto os exossomos dos animais selvagens induziam uma significativa diminuição da expressão FGF21, os dos animais nocaute causavam uma queda bem mais discreta. No entanto, quando o miR-99b era introduzido nos exossomos dos animais nocaute, estes passavam a inibir a FGF21 tanto quanto os dos animais selvagens”. O mesmo acontecia in vivo, ou seja, no fígado de camundongos.

Os resultados, aponta o docente do IB, sugerem que o miR-99b provavelmente é secretado pelo tecido adiposo em exossomos, cai na circulação sanguínea e tem como alvo o fígado, onde atua de modo a suprimir a expressão de FGF21. “É a primeira vez que um estudo mostra um mecanismo pelo qual os microRNAs atuam como hormônios, isto é, de forma relevante em termos sistêmicos”, afirma. Esse mecanismo, completa Mori, tem um imenso potencial para ajudar a explicar diversas questões relacionadas à comunicação entre tecidos, inclusive no contexto do envelhecimento. “Além disso, abre perspectiva para o desenvolvimento de ferramentas biotecnológicas para o tratamento de doenças metabólicas, como veículos para a entrega de drogas mediadas por RNAs”, completa.